Dezentrale klinische Studien für Nahrungsergänzungsmittel
Reicht eine hybride RCT zur Verteidigung einer gesundheitsbezogenen Angabe vor dem GIS?

Die Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 über nährwert- und gesundheitsbezogene Angaben über Lebensmittel verlangt, dass jede gesundheitsbezogene Angabe auf allgemein anerkannten wissenschaftlichen Nachweisen beruht und durch diese begründet wird. Was bedeutet das in der Praxis, wenn sich die Methodik der Datenerhebung schneller entwickelt als die EFSA-Leitlinien? Die unbequeme Antwort lautet: Der Hersteller trägt das regulatorische Risiko allein, und die Aufsichtsbehörde – das polnische Oberste Hygieneinspektorat (GIS) – muss nicht auf einen wissenschaftlichen Konsens warten, um die Entfernung einer Angabe anzuordnen.

Was ist eine dezentrale klinische Studie – und warum geht es nicht nur um Methodik?

Eine dezentrale klinische Studie (DCT, Decentralized Clinical Trial) ist eine klinische Studie, bei der ein Teil oder die Gesamtheit der Forschungsabläufe außerhalb eines traditionellen klinischen Zentrums stattfindet – zu Hause beim Teilnehmer, über eine Telemedizinplattform oder mithilfe von Wearables, die Daten in Echtzeit erfassen. Das hybride Modell verbindet persönliche Besuche, etwa Randomisierung und Blutabnahme, mit ferngesteuerten Elementen wie elektronischen Tagebüchern, der Blutdruckmessung aus der Ferne und Videokonferenzen mit dem Prüfer.

Für den Hersteller eines Nahrungsergänzungsmittels hat diese Unterscheidung unmittelbare Bedeutung für ein konkretes Rechtsproblem: Erfüllt eine DCT oder hybride Studie den in Art. 5 Abs. 1 Buchst. a der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 festgelegten Standard „allgemein anerkannter wissenschaftlicher Nachweise“? Die EFSA beschreibt in ihren Leitlinien zur wissenschaftlichen Begründung gesundheitsbezogener Angaben – nach den Grundsätzen der Bewertung wissenschaftlicher Nachweise des EFSA-NDA-Gremiums, die auf Leitlinienserien ab 2011 und spätere Gutachten zurückgehen – eine Evidenzhierarchie, an deren Spitze die RCT (randomisierte kontrollierte Studie) steht. Die Leitlinien aus dem Jahr 2011 sahen jedoch nicht voraus, dass eine RCT über eine Smartphone-App durchgeführt werden könnte.

Terminologischer Hinweis: Dieser Artikel verwendet den Begriff „klinische Studien für Nahrungsergänzungsmittel“ im branchenüblichen Sinn. Formal sind Studien zu Nahrungsergänzungsmitteln keine „klinischen Prüfungen“ im Sinne der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (Clinical Trials Regulation), die ausschließlich Arzneimittel betrifft. Der präzise Begriff lautet „interventionelle Humanstudien“ (interventional human studies). Diese Unterscheidung ist in Verwaltungsverfahren und vor Gerichten relevant.

Hinweis des Experten: Vor der Beauftragung einer DCT oder hybriden Studie sollte der Hersteller eine schriftliche methodische Stellungnahme eines Biostatistikers mit Erfahrung in EFSA-Verfahren einholen – nicht von der CRO, die die Dienstleistung verkauft. Die Stellungnahme sollte ausdrücklich beantworten, ob das Studienprotokoll den Grundsätzen der Bewertung wissenschaftlicher Nachweise des EFSA-NDA-Gremiums (Leitlinienserien ab 2011 und spätere Gutachten) entspricht und ob es die Kriterien von ICH E6(R3) in der Fassung von 2023 zur Integrität elektronischer Daten erfüllt.

Wo das Recht schweigt: Die Lücke zwischen Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 und der Realität von DCTs

Die Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 definiert nicht, welche klinischen Studien als Grundlage einer wissenschaftlichen Begründung akzeptabel sind. Sie verweist auf „allgemein anerkannte wissenschaftliche Nachweise“ – einen bewusst weit gefassten Begriff, den die EFSA durch wissenschaftliche Gutachten bei der Zulassung konkreter Angaben mit Inhalt füllt. Der Standard wird damit faktisch von der EFSA von Fall zu Fall geprägt und nicht durch einen einheitlichen Rechtsakt.

Für DCTs ist die Situation folgende: Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlichte im Dezember 2022 das Dokument Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials zu klinischen Prüfungen von Arzneimitteln. Diese Leitlinien gelten jedoch für Arzneimittel und nicht für Lebensmittel. Die EFSA hat bisher kein Positionspapier veröffentlicht, das sich unmittelbar mit der Zulässigkeit von DCTs als Grundlage der wissenschaftlichen Begründung gesundheitsbezogener Angaben für Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel befasst.

• Verordnung (EG) Nr. 1924/2006, Art. 5 Abs. 1 Buchst. a: Erfordernis „allgemein anerkannter wissenschaftlicher Nachweise“ – keine Definition der Studienmethodik
• Grundsätze der Bewertung wissenschaftlicher Nachweise des EFSA-NDA-Gremiums (Leitlinienserien ab 2011 und spätere Gutachten): Die Evidenzhierarchie geht von RCTs unter Bedingungen persönlicher Besuche aus
• EMA Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials (Dezember 2022): betrifft ausschließlich Arzneimittel, nicht Lebensmittel
• ICH E6(R3) (2023): aktualisierte GCP-Leitlinien berücksichtigen DCTs, GCP ist aber ein Standard für Arzneimittel und nicht für Nahrungsergänzungsmittel
• Lücke: kein Dokument der EFSA oder der Europäischen Kommission regelt DCTs für Lebensmittel unmittelbar

Diese Lücke ist für den Hersteller nicht neutral. Bei einer GIS-Kontrolle oder in einem Verwaltungsverfahren muss der Hersteller nachweisen, dass seine wissenschaftliche Begründung den Standard aus Art. 5 Abs. 1 erfüllt. Die Beweislast liegt bei der Partei, die sich auf die Angabe beruft, und nicht bei der Behörde. Die Behörde kann eine DCT-Studie unter Hinweis darauf beanstanden, dass die Methodik von der EFSA nicht anerkannt wurde, ohne nachweisen zu müssen, dass die Studie wissenschaftlich fehlerhaft war.

Datenintegrität als Brennpunkt: Wo DCTs vor einer Behörde am leichtesten scheitern

Das größte praktische Risiko einer auf einem DCT beruhenden wissenschaftlichen Begründung liegt nicht in der Fernteilnahme als solcher, sondern in der Integrität der Daten. Bei der Bewertung der Begründung analysiert die EFSA unter anderem die Protokolltreue der Teilnehmer, das Verzerrungsrisiko und die Zuverlässigkeit der Wirkungsmessung. Im DCT-Modell werden Primärdaten vom Teilnehmer erhoben – über eine App, ein Wearable oder einen Online-Fragebogen. Die Frage, die eine Behörde stellen kann, lautet: Wer hat wie überprüft, dass der Studienteilnehmer das Produkt tatsächlich eingenommen hat und nicht nur in der App auf „Ja“ geklickt hat?

In einer traditionellen RCT prüft der Prüfer die Protokolltreue, etwa durch Tablettenzählung oder die Messung der Stoffkonzentration im Blut. Bei DCTs beruht sie häufig ausschließlich auf den Selbstangaben der Teilnehmer. Die EFSA hat in wissenschaftlichen Gutachten wiederholt Studien mit geringer Überprüfung der Protokolltreue beanstandet – etwa in Gutachten zu Ballaststoffen und Sättigungsgefühl aus dem Jahr 2010 und später – und dies als Grund für eine Herabstufung der Beweiskraft behandelt.

Hinweis des Experten: Ein Hersteller, der eine DCT beauftragt, sollte im Studienprotokoll mindestens einen objektiven Marker der Protokolltreue vorsehen, der aus der Ferne oder bei persönlichen Kontrollbesuchen überprüft werden kann – etwa die Messung eines Biomarkers im Blut in der 4. und 8. Interventionswoche. Fehlt ein solcher Marker im Protokoll, bietet dies dem GIS oder der EFSA ein fertiges Argument, die Zuverlässigkeit der Studie als Grundlage der wissenschaftlichen Begründung zu beanstanden.

graph TD
    A[Hersteller plant gesundheitsbezogene Angabe] --> B{Art der Angabe}
    B -->|Art. 13 Liste 432/2012| C[Verwendet zugelassene Angabe]
    B -->|Art. 13 Abs. 5 oder Art. 14| D[EFSA-Zulassung erforderlich]
    B -->|Eigene Begründung nach Art. 13| E[Begründung liegt bereit – GIS-Kontrollrisiko]
    C --> F[Begründung für den Kontrollfall erforderlich]
    D --> G{Studienmethodik}
    E --> G
    F --> G
    G -->|Traditionelle RCT vor Ort| H[Entspricht den EFSA-Leitlinien 2011]
    G -->|Hybrides DCT-Modell| I[Kein EFSA-Präzedenzfall für Lebensmittel]
    H --> J[Geringe regulatorische Risikoexposition]
    I --> K[Hohe Exposition – keine Akzeptanzgarantie]
    K --> L[Empfehlung: Beratung vor Antragstellung bei der EFSA]
    I --> M{Kritische DCT-Elemente}
    M --> N[Protokolltreue – objektiver Marker]
    M --> O[Aufrechterhaltung der Verblindung – Risiko bei Nahrungsergänzungsmitteln]
    M --> P[Integrität elektronischer Daten – ICH E6 R3]
    N & O & P --> Q[DCT-Protokoll für GIS/EFSA verteidigungsfähig]

Das hybride Modell und die Anforderungen an Randomisierung und Verblindung: Was prüft die EFSA tatsächlich?

In ihren Leitlinien aus dem Jahr 2011 stellt die EFSA nach den Grundsätzen der Bewertung wissenschaftlicher Nachweise des EFSA-NDA-Gremiums die doppelblinde RCT an die Spitze der Evidenzhierarchie. Das hybride Modell schließt weder Randomisierung noch Verblindung aus, erschwert aber deren Aufrechterhaltung. Stellen Sie sich folgende Situation vor: Die Randomisierung findet beim einzigen persönlichen Besuch statt, die Verblindung wird aber ausschließlich durch ein IT-System aufrechterhalten, das die Lieferung des Prüfprodukts und des Placebos nach Hause steuert. Erkennt ein Teilnehmer der Placebogruppe am Geschmack oder an der Konsistenz, dass er den Wirkstoff nicht erhält, ist die Verblindung aufgehoben. Die EFSA kann die Studie dann als offen oder einfach verblindet einstufen, wodurch ihre Position in der Evidenzhierarchie automatisch sinkt.

• Randomisierung bei DCTs: möglich und akzeptabel, wenn sie zentral durch ein unabhängiges System (IWRS/RTSM) gesteuert wird
• Verblindung bei DCTs: riskant bei Produkten mit charakteristischem Geschmack, Geruch oder Mundgefühl – typisch für Nahrungsergänzungsmittel auf Basis pflanzlicher Extrakte
• Verdeckung der Zuteilung (allocation concealment): muss im hybriden Modell im Protokoll und im Abschlussbericht dokumentiert werden
• ITT-Analyse (Intention-to-treat): Die EFSA bevorzugt ITT; bei hohen Abbruchquoten in DCTs kann die ITT-Analyse trotz guter Wirksamkeit in der Per-Protocol-Analyse keinen Effekt zeigen
• Stichprobengröße: DCTs ermöglichen häufig die Rekrutierung größerer Gruppen – die EFSA bewertet jedoch die Qualität und nicht nur die Anzahl

Hersteller argumentieren häufig, dass die größeren Stichproben in DCTs mögliche methodische Einschränkungen ausgleichen. Das ist ein Fehler. Die EFSA hat wiederholt Begründungen zurückgewiesen, die auf großen, aber methodisch schwachen Studien beruhten. Ein Beispiel ist die Reihe negativer wissenschaftlicher Gutachten zu Probiotika aus den Jahren 2011 bis 2013, in denen trotz großer Kohorten Dutzende Anträge abgelehnt wurden, gerade weil Störvariablen nicht ausreichend kontrolliert wurden.

Es ist jedoch zu betonen, dass ein gut konzipiertes hybrides Modell mit objektiven Biomarkern, zentralen persönlichen Besuchen und validierten elektronischen Instrumenten wissenschaftlich akzeptabel sein kann. Die EFSA bewertet die methodische Qualität einer Studie und nicht ihre operative Form. Wenn ein hybrides Protokoll Verzerrungen minimiert, eine zuverlässige Überprüfung der Protokolltreue ermöglicht und harte Endpunkte verwendet, gibt es keinen formalen Grund, es allein wegen der Nutzung entfernter Elemente abzulehnen.

Zur Einordnung ist festzuhalten, dass die FDA in den Vereinigten Staaten 2023 aktualisierte Leitlinien zu DCTs veröffentlichte (Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Devices). Dies zeigt den globalen Trend, dass die Technologie die Regulierung überholt. Das EU-Lebensmittelrecht ist jedoch sowohl im amerikanischen als auch im europäischen Vergleich konservativer als das Arzneimittelrecht. Ein Hersteller von Nahrungsergänzungsmitteln darf daher nicht annehmen, dass die Akzeptanz von DCTs bei Arzneimitteln automatisch auf die wissenschaftliche Begründung gesundheitsbezogener Angaben zu Lebensmitteln vor der EFSA übertragbar ist.

Wissenschaftliche Begründung nach Art. 13 gegenüber Art. 14 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006: unterschiedliche Beweisstandards, unterschiedliche DCT-Risiken

Die Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 unterscheidet zwei Kategorien gesundheitsbezogener Angaben. Art. 13 umfasst Angaben auf Grundlage allgemein anerkannter wissenschaftlicher Nachweise, die in der EU-Liste (Verordnung (EU) Nr. 432/2012) zugelassen sind. Art. 14 betrifft Angaben zur Verringerung eines Krankheitsrisikos sowie Angaben zur Entwicklung und Gesundheit von Kindern; sie benötigen eine individuelle Zulassung durch EFSA und Europäische Kommission.

Für einen Hersteller, der sich auf eine Angabe aus der Art.-13-Liste (Verordnung (EU) Nr. 432/2012) stützt, hat eine DCT andere Auswirkungen als für einen Hersteller, der eine Zulassung nach Art. 14 anstrebt. Bei Art. 13 muss der Hersteller kein Dossier bei der EFSA einreichen, sondern nur eine wissenschaftliche Begründung für eine mögliche GIS-Kontrolle bereithalten. Eine DCT-basierte Studie kann hier ausreichen, wenn der Hersteller nachweisen kann, dass sie dem Standard der EFSA-Leitlinien von 2011 entspricht. Bei Art. 14 muss die DCT-Studie die formelle EFSA-Prüfung durchlaufen. Das Fehlen eines positiven EFSA-Gutachtens, das ausschließlich auf einer DCT beruht, ist dabei ein reales Risiko für die Ablehnung des Antrags.

• Art. 13 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 plus Liste nach Verordnung (EU) Nr. 432/2012: wissenschaftliche Begründung „im Regal“, ohne Vorlage bei der EFSA; DCT als Bestandteil – Risiko bei der GIS-Kontrolle
• Art. 14 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006: verpflichtendes EFSA-Zulassungsverfahren; DCT als Grundlage des Dossiers – Ablehnungsrisiko wegen fehlenden Präzedenzfalls
• Art. 13 Abs. 5 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 (neue Angaben auf Grundlage neu entwickelter wissenschaftlicher Nachweise): ein Art. 14 ähnliches Verfahren; DCT unterliegt der vollständigen EFSA-Prüfung

Hinweis des Experten: Ein Hersteller, der eine Zulassung nach Art. 14 auf Grundlage einer DCT anstrebt, sollte vor Einreichung des Antrags das Verfahren der Beratung vor Antragstellung bei der EFSA nutzen (verfügbar nach Art. 16 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 in Verbindung mit den Verwaltungsverfahren der EFSA). Dies ist der einzige formelle Weg, im Voraus zu klären, ob die EFSA die DCT-Methodik in einem konkreten Fall akzeptiert, statt das Problem erst nach zwei Jahren und mehreren hunderttausend Euro Studienkosten zu entdecken.

graph LR
    subgraph RCT_STACJONARNY[Traditionelle RCT vor Ort]
        R1[Protokolltreue: durch Prüfer verifiziert]
        R2[Verblindung: im Zentrum kontrolliert]
        R3[Daten: durch Studienpersonal erhoben]
        R4[EFSA-Präzedenz: zahlreiche positive wissenschaftliche Gutachten]
        R5[Kosten: hoch]
        R6[Rekrutierung: geografisch begrenzt]
    end
    subgraph DCT_HYBRYDOWY[Hybrides DCT-Modell]
        D1[Protokolltreue: Selbstangabe plus optionaler Marker]
        D2[Verblindung: Risiko der Entblindung bei Hauslieferung]
        D3[Daten: mobile Anwendung oder Wearable]
        D4[EFSA-Präzedenz für Lebensmittel: keine]
        D5[Kosten: 30–50 Prozent niedriger]
        D6[Rekrutierung: multizentrisch, multiregional]
    end
    subgraph RYZYKO[Bewertung des regulatorischen Risikos]
        X1[Geringe Exposition bei GIS-Kontrolle]
        X2[Hohe Exposition – kein gefestigter Standard]
    end
    RCT_STACJONARNY --> X1
    DCT_HYBRYDOWY --> X2

Was kontrolliert das GIS tatsächlich und welche Entscheidungen kann es erlassen?

Das polnische Oberste Hygieneinspektorat (GIS) und die regionalen Gesundheitsbehörden kontrollieren Nahrungsergänzungsmittel auf Grundlage des Gesetzes vom 25. August 2006 über die Sicherheit von Lebensmitteln und Ernährung (Gesetzblatt 2006, Nr. 171, Pos. 1225, in der geänderten Fassung) sowie der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006. Bei gesundheitsbezogenen Angaben umfasst die Kontrolle die Prüfung, ob eine Angabe auf dem Etikett oder in Marketingmaterialien der Liste zugelassener Angaben (Verordnung (EU) Nr. 432/2012) entspricht oder eine individuelle Zulassung nach Art. 14 besitzt.

Das GIS bewertet die Methodik klinischer Studien nicht selbst, da ihm hierfür die fachliche Zuständigkeit und die Ressourcen fehlen. In der Kontrollpraxis stützen sich die Behörden auf wissenschaftliche Gutachten der EFSA und die Liste zugelassener Angaben. Verwendet ein Hersteller eine nicht in der Liste der Verordnung (EU) Nr. 432/2012 enthaltene Angabe und behauptet er, eine auf seiner eigenen DCT beruhende wissenschaftliche Begründung zu besitzen, kann die Behörde die Angabe als nicht zugelassen beanstanden und ihre Entfernung durch Verwaltungsentscheidung anordnen. Die Strafe für die Verwendung einer nicht zugelassenen gesundheitsbezogenen Angabe ist eine Geldbuße nach Art. 103 des Gesetzes über die Sicherheit von Lebensmitteln und Ernährung – bis zu 5.000.000 PLN oder bis zu 3 % des Jahresumsatzes.

Die Kontrollpraxis des GIS zeigt, dass Behörden immer seltener bei der bloßen Anordnung der Entfernung einer Angabe bleiben. Zunehmend leiten sie Verfahren zur Rücknahme des Produkts vom Markt ein oder verhängen ein Verbot des Inverkehrbringens, wenn die Angabe Bestandteil des Handelsnamens oder ein zentrales Element der Produktbeschreibung ist. In einem solchen Fall schützt auch eine methodisch korrekte DCT-Studie den Hersteller nicht, weil die Behörde nicht die Qualität der Studie, sondern das Fehlen einer Zulassung der Angabe beanstandet.

Haftungsausschluss: Dieser Artikel dient ausschließlich Informations- und Bildungszwecken. Er stellt weder eine Rechts- noch eine wissenschaftliche Beratung dar und ersetzt nicht die individuelle Prüfung eines Studienprotokolls durch einen Experten für die wissenschaftliche Begründung gesundheitsbezogener Angaben oder einen auf Lebensmittelrecht spezialisierten Rechtsanwalt. Jeder Fall erfordert eine gesonderte Bewertung unter Berücksichtigung der Besonderheiten des Produkts, der Angabe und des Zielmarktes.

Häufig gestellte Fragen